Κατανόηση της φθίνουσας ανοσίας

Η πανδημία της ισπανικής γρίπης έφτασε στο τέλος της επειδή οι άνθρωποι που κόλλησαν την ασθένεια (και δεν πέθαναν) απέκτησαν μακροχρόνια ανοσία. Η πανδημία σκότωσε δεκάδες εκατομμύρια ανθρώπους μεταξύ 1918 και 1920. Αφού μολύνθηκαν περίπου 500 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο, απλά δεν είχαν μείνει αρκετά ευπαθή άτομα και έτσι η πανδημία εξαφανίστηκε. Ο κόσμος είχε αποκτήσει ανοσία αγέλης, αν και με τεράστιο κόστος.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα ενισχυτικά έχουν κυριαρχήσει στα Χριστούγεννα, ωστόσο πολύ λίγα είναι γνωστά επί του παρόντος για την ακριβή φύση του τρόπου με τον οποίο εξασθενεί η ανοσία. Ενώ συνεχώς μαθαίνουμε περισσότερα για το τι συμβαίνει στο σώμα ενός μολυσμένου ή εμβολιασμένου ατόμου, για παράδειγμα τι είδους αντισώματα τείνουν να παράγονται και ούτω καθεξής, είναι δύσκολο να γνωρίζουμε τι ακριβώς σημαίνουν αυτές οι διαδικασίες για τη δυναμική της νόσου καθώς περνά μεταξύ ανθρώπων.

«Η σχέση μεταξύ του τι συμβαίνει στο επίπεδο του ξενιστή και του πραγματικού κινδύνου μόλυνσης ή της πιθανότητας μετάδοσης [της νόσου] — αυτή η σχέση είναι ακόμα ένα μυστήριο», λέει ο Lorenzo Pellis , επιδημιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ και μέλος της κοινοπραξίας μοντελοποίησης JUNIPER .

Ένας άλλος τρόπος για να μάθετε για την εξασθένιση της ανοσίας είναι να ξεχάσετε τη βιολογία και αντί να κοιτάξετε στατιστικά: παρατηρήστε πόσοι άνθρωποι μολύνθηκαν ξανά ή μολύνθηκαν μετά τον εμβολιασμό και πότε συμβαίνει αυτό. Αλλά και αυτό είναι δύσκολο να γίνει. Θα χρειαστείτε συνδεδεμένα δεδομένα που θα σας ενημερώνουν εάν και πότε ένα άτομο που έχει βγει θετικό ήταν προηγουμένως μολυσμένο ή εμβολιασμένο. Και αυτού του είδους τα δεδομένα, όταν είναι διαθέσιμα, είναι συχνά ελλιπή και δύσκολο να αναλυθούν, επειδή πολλές λοιμώξεις δεν αναφέρονται.

Μπορούμε λοιπόν να πούμε τίποτα για το τι θα μπορούσαμε να περιμένουμε από μια μολυσματική ασθένεια για την οποία η ανοσία εξασθενεί;

Ένα μοντέλο παιχνιδιού

Η απάντηση είναι ναι, σε γενικές γραμμές μπορούμε. Εάν η ανοσία διαρκούσε για μεγάλο χρονικό διάστημα, τότε θα περιμέναμε η επιδημιολογική καμπύλη να αποτελείται από ένα μόνο χτύπημα. Στην αρχή, όταν όλοι είναι ευάλωτοι, ο αριθμός των λοιμώξεων αυξάνεται εκθετικά (υποθέτοντας ότι δεν υπάρχει παρέμβαση όπως κλείδωμα). Μετά από λίγο, όμως, η δεξαμενή των ευπαθών θα έχει μειωθεί αρκετά ώστε η δυναμική να αλλάξει και ο αριθμός των λοιμώξεων να μειωθεί, τελικά να μηδενιστεί. Αυτή είναι η καμπύλη που μας είπαν ότι πρέπει να ισοπεδωθεί στην αρχή της πανδημίας COVID-19.

Η τυπική έξοδος ενός μοντέλου SIR: Η κόκκινη καμπύλη δείχνει τον αριθμό των μολυσμένων ατόμων με την πάροδο του χρόνου, η μπλε καμπύλη τον αριθμό των αναρρωθέντων και ανοσοποιημένων ατόμων και η κίτρινη καμπύλη τον αριθμό των ευπαθών ατόμων.

Η καμπύλη με ένα χτύπημα χτυπά με διαίσθηση, και είναι επίσης αυτό που παίρνετε από ένα απλό μαθηματικό μοντέλο, που ονομάζεται μοντέλο SIR, το οποίο περιγράφει την πορεία της νόσου. Χωρίζει έναν υποθετικό πληθυσμό σε τρεις κατηγορίες — ευπαθή (S), μολυσμένο (I) και ανάκτηση (και επομένως άνοσο, R). Οι άνθρωποι περνούν από τη μια τάξη στην επόμενη με δεδομένο ρυθμό που περιγράφεται από μια μαθηματική εξίσωση. Οι παράμετροι σε αυτή την εξίσωση θα είναι συγκεκριμένες για τη συγκεκριμένη ασθένεια και κοινωνικούς παράγοντες και οι επιστήμονες τις εκτιμούν από τα διαθέσιμα δεδομένα. (Μάθετε περισσότερα για το μοντέλο SIR σε αυτό το άρθρο .)

Εάν η ανοσία μιας ασθένειας εξασθενεί, τότε αυτό σημαίνει ότι η δεξαμενή των ευπαθών ατόμων τελικά ξαναγεμίζει, παρέχοντας περαιτέρω «καύσιμα» για την επιδημία. Ένας απλός τρόπος μοντελοποίησης αυτής της ρύθμισης είναι η χρήση ενός μοντέλου SIS: οι άνθρωποι περνούν από την κατηγορία ευπαθών (S) στη μολυσμένη κατηγορία (I) και μετά επιστρέφουν στην κατηγορία ευπαθών (S) καθώς χάνουν την ανοσία. (Η κατηγορία των μολυσμένων, εγώ, μπορεί επίσης να περιλαμβάνει άτομα που έχουν αναρρώσει και εξακολουθούν να έχουν ανοσία: το γεγονός ότι αυτοί οι άνθρωποι δεν είναι πλέον μολυσματικοί για τους άλλους μπορεί να αποτυπωθεί αφήνοντας την παράμετρο που περιγράφει τη μολυσματικότητά τους να πέσει στο μηδέν αφού έχουν περάσει για λίγο η μολυσμένη τάξη.)

Η Francesca Scarabel , επιστημονική συνεργάτις στο Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ και μέλος της JUNIPER , έχει χρησιμοποιήσει ένα τέτοιο μοντέλο SIS για να εξερευνήσει την εξασθενημένη ανοσία. «Είναι ένα μοντέλο παιχνιδιών που δεν είναι ρεαλιστικό [αρκετά για να αποφασίσουμε για] την απόκριση του COVID μόλις τώρα», λέει ο Scarabel. Αντίθετα, το μοντέλο μας δίνει μια ευρεία ένδειξη για το τι μπορεί να συμβεί με μια ασθένεια με φθίνουσα ανοσία και ποιοι παράγοντες μπορεί να είναι σημαντικοί.

Εάν εκτελέσετε το μοντέλο, προσομοιώνοντας τον τρόπο με τον οποίο η ασθένεια θα εξαπλωθεί στον υποθετικό πληθυσμό σας απουσία οποιωνδήποτε παρεμβάσεων, θα διαπιστώσετε ότι είτε λαμβάνετε επαναλαμβανόμενες κορυφές μόλυνσης είτε τελικά φθάνετε σε έναν περισσότερο ή λιγότερο σταθερό αριθμό λοιμώξεων εντός του πληθυσμός — μια σταθερή ενδημική κατάσταση .

Ένα από τα αποτελέσματα του μοντέλου του Scarabel, που δείχνει τον αριθμό των ημερήσιων νέων λοιμώξεων (στην ορολογία, τη συχνότητα εμφάνισης) με την πάροδο του χρόνου με την υπόθεση ότι η μέση διάρκεια του χρόνου που ένα άτομο έχει ανοσία μετά τη μόλυνση είναι 9 μήνες (περισσότερες υποθέσεις εξηγούνται παρακάτω στο το άρθρο). Διαφορετικά χρώματα αντιστοιχούν σε διαφορετικές τιμές του βασικού αριθμού αναπαραγωγής, όπως υποδεικνύεται στο πλαίσιο επάνω δεξιά στο σχήμα. Φιγούρα: Francesca Scarabel.

Σύμφωνα με το μοντέλο, ένας από τους παράγοντες που αποφασίζει σε ποια από τις δύο καταστάσεις βρισκόμαστε και πόσο ψηλά θα φτάσουν οι κορυφές είναι ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής της νόσου. Αυτός είναι ο μέσος αριθμός ατόμων που μολύνει ένα μολυσμένο άτομο, ελλείψει οποιασδήποτε επέμβασης ή εμβολιασμού, που συνήθως υποδηλώνεται με R ₀ . Μια σχετικά χαμηλή τιμή για αυτόν τον αριθμό δίνει μια σταθερή ενδημική κατάσταση και όσο υψηλότερος είναι αυτός ο αριθμός, τόσο υψηλότερες είναι οι κορυφές. Αυτό φαίνεται στο παραπάνω σχήμα.

Έτσι, το μάντρα της «ισοπέδωσης της καμπύλης» εξακολουθεί να ισχύει σε καταστάσεις που περιγράφονται από το μοντέλο. «Από τη σκοπιά της δημόσιας υγείας, ο στόχος είναι πάντα να περιοριστούν τα κύματα, να χαμηλωθούν οι κορυφές ή ακόμη και να ωθηθεί η ενδημική ισορροπία όσο το δυνατόν χαμηλότερα», λέει ο Scarabel. «Η μείωση της μετάδοσης μέσω κοινωνικής απόστασης, μάσκες ή ακόμα και lockdown είναι ένας μηχανισμός για την ώθηση των κυμάτων προς τα κάτω και τη σταθεροποίηση του συστήματος».

Μην υποτιμάτε τους ενισχυτές

Ο εμβολιασμός είναι φυσικά ένας άλλος μηχανισμός για τη μείωση της μετάδοσης και η Scarabel μπόρεσε να επεκτείνει το μοντέλο της ώστε να αντικατοπτρίζει μια κατάσταση στην οποία ένα ποσοστό του πληθυσμού είναι εμβολιασμένο και επομένως λιγότερο πιθανό να μολυνθεί ή να μεταδώσει την ασθένεια. Υπέθεσε ότι η προκαλούμενη από το εμβόλιο ανοσία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου και είδε τι θα συνέβαινε. Σε αυτήν την περίπτωση, το μοντέλο προτείνει, σε αρμονία με τη διαίσθηση, ότι ένα χαμηλότερο ποσοστό εμβολιασμού οδηγεί σε υψηλότερες κορυφές, με ένα υψηλό ποσοστό εμβολιασμού να οδηγεί σε μια ενδημική ισορροπία που έχει τον αριθμό των λοιμώξεων σταθερό με την πάροδο του χρόνου και κοντά στο μηδέν.

Ένα από τα αποτελέσματα του μοντέλου του Scarabel, που δείχνει συχνότητα με την πάροδο του χρόνου κάτω από διάφορες υποθέσεις, μερικές από τις οποίες εξηγούνται παρακάτω στο άρθρο. Διαφορετικά χρώματα αντιστοιχούν σε διαφορετικά επίπεδα εμβολιαστικής κάλυψης, όπως υποδεικνύεται στο πλαίσιο επάνω δεξιά στο σχήμα. Φιγούρα: Francesca Scarabel.

Η διαισθητική εξήγηση για αυτό είναι πολύ απλή: εάν πολλοί άνθρωποι χάσουν την ανοσία τους ταυτόχρονα ή μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα, ο πληθυσμός θα γίνει ξαφνικά σε μεγάλο βαθμό ευαίσθητος, επιτρέποντας την απογείωση μιας νέας μεγάλης επιδημίας. Και εδώ είναι που μπαίνει η στρατηγική χρήση των ενισχυτών. «Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι θέλουμε να διασφαλίσουμε ότι υπάρχει κάποιο επίπεδο ανοσίας στον πληθυσμό ανά πάσα στιγμή», λέει ο Scarabel. «Γι’ αυτό θα πρέπει να νοιαζόμαστε για τα ενισχυτικά εμβολίων και να μην υποτιμούμε τον αντίκτυπό τους».

Το μωσαϊκό μοντελοποίησης

Η πραγματικότητα στην οποία ζούμε είναι φυσικά πιο περίπλοκη από ό,τι υπέθεσε η Scarabel στο μόντελινγκ της, αλλά το να κάνει ακριβείς προβλέψεις δεν είναι ο στόχος της σε αυτό το στάδιο. Οι αποφάσεις πολιτικής στο ΗΒ βασίζονται σε πολύπλοκα, μεγάλης κλίμακας μοντέλα, όπως το μοντέλο Warwick για το οποίο αναφέραμε πρόσφατα . Αυτά αντικατοπτρίζουν ότι η ανοσία μπορεί να εξασθενίσει κάνοντας μερικές απλές υποθέσεις σχετικά με τη φύση της εξασθένησης

Δεδομένης της ελλιπούς γνώσης μας σχετικά με τους ακριβείς μηχανισμούς της φθίνουσας ανοσίας, ένας από τους στόχους του Scarabel είναι να καταλάβει τι είδους υποθέσεις είναι ασφαλείς να κάνουμε ή πού πρέπει να είμαστε πιο απαιτητικοί. «Όταν κάνεις ένα μοντέλο κάνεις πάντα απλοποιήσεις», εξηγεί. “Πρέπει να κάνουμε επιλογές ως προς το τι να απλοποιήσουμε και ποιες υποθέσεις να κάνουμε. Πρέπει να είστε προσεκτικοί με αυτές τις επιλογές γιατί μπορεί να επηρεάσουν τις προβλέψεις που λαμβάνετε [από το μοντέλο].”

Το «σχήμα» της εξασθένησης της ασυλίας είναι μια από τις πτυχές που διερεύνησε η Σκαραμπέλ στη δουλειά της. Διεξήγαγε προσομοιώσεις με βάση την υπόθεση ότι οι άνθρωποι χάνουν την ανοσία τους ξαφνικά, επιστρέφοντας αμέσως στο να είναι πλήρως επιρρεπείς στο να κολλήσουν την ασθένεια. Αυτό θεωρείται ότι συμβαίνει σε κάποια τυχαία χρονική στιγμή μετά τη μόλυνση ενός ατόμου, που επιλέγεται σύμφωνα με μια συγκεκριμένη κατανομή πιθανοτήτων : υπάρχει μια μέση διάρκεια ανοσίας που ισχύει για τον πληθυσμό ως σύνολο, αλλά τα μεμονωμένα άτομα μπορεί να έχουν μεγαλύτερες ή μικρότερες περιόδους ασυλία, ανοσία.

Ο Scarabel συνέκρινε αυτήν την υπόθεση όλα ή τίποτα με μια υπόθεση όπου οι άνθρωποι χάνουν την ανοσία συνεχώς σε μια δεδομένη περίοδο, με τρόπο που περιγράφεται με διαρροή από μια συγκεκριμένη μαθηματική καμπύλη. Τα αποτελέσματά της υποδηλώνουν ότι ποιοτικά δεν υπάρχει ουσιαστική διαφορά μεταξύ των δύο υποθέσεων: και στις δύο περιπτώσεις είτε λαμβάνετε επαναλαμβανόμενες κορυφές είτε μια σταθερή ενδημική κατάσταση, ανάλογα με την τιμή του αριθμού R και τη μέση διάρκεια της ανοσίας. Αυτό φαίνεται στα παρακάτω σχήματα, όπου η συμπαγής γραμμή υποδηλώνει την υπόθεση όλα ή τίποτα και η διακεκομμένη την υπόθεση διαρροής. Μπορείτε να δείτε ότι οι διακεκομμένες και συμπαγείς γραμμές είναι πολύ κοντά.

Κορυφαία γραφική παράσταση: Προβλέψεις μοντέλων για επίπτωση με την πάροδο του χρόνου, με διαφορετικά χρώματα που αντιπροσωπεύουν διαφορετικές τιμές του βασικού αριθμού αναπαραγωγής. Κάτω γραφική παράσταση: Προβλέψεις μοντέλων για επίπτωση με την πάροδο του χρόνου, με διαφορετικά χρώματα που αντιπροσωπεύουν διαφορετική μέση διάρκεια ανοσίας. Οι συμπαγείς γραμμές αντικατοπτρίζουν την έξοδο του μοντέλου όταν υποθέτουμε ότι όλα ή τίποτα εξασθενούν της ανοσίας και οι διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν την έξοδο όταν υποθέτουμε διαρροή ανοσίας. Φιγούρες: Francesca Scarabel.

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι εάν ενδιαφέρεστε κυρίως για τη γενική μορφή της μελλοντικής επιδημίας – για παράδειγμα, αν θα υπάρξουν κορυφές ή αν θα καταλαγιάσουν – δεν έχει πραγματικά σημασία ποια από τις δύο υποθέσεις θα επιλέξετε στη μοντελοποίησή σας. Τα παραπάνω σχήματα δείχνουν, ωστόσο, ότι οι ποσοτικές διαφορές μπορεί να είναι σημαντικές, ιδίως όσον αφορά το ακριβές ύψος των κορυφών ή την ενδημική κατάσταση, ιδιαίτερα μακροπρόθεσμα. Επομένως, εάν αναζητάτε πιο ακριβείς αριθμούς, ίσως χρειαστεί να είστε προσεκτικοί στην επιλογή της υπόθεσης.

Παράθυρα του χρόνου

Ο Scarabel διερεύνησε επίσης τι συμβαίνει εάν διαφοροποιήσετε την κατανομή πιθανοτήτων που ελέγχει την απώλεια της ανοσίας στην υπόθεση όλα ή τίποτα και το σχήμα των καμπυλών που περιγράφει την απώλεια στην υπόθεση διαρροής. Τα αποτελέσματά της δείχνουν ότι οι κορυφές γίνονται υψηλότερες εάν ο πληθυσμός χάσει την ανοσία σε σύντομο χρονικό διάστημα. Και πάλι αυτό είναι λογικό: εάν πολλοί άνθρωποι χάσουν την ανοσία σε σύντομο χρονικό διάστημα, πολλοί μπορούν αμέσως να μολυνθούν ξανά.

Ο ίδιος μηχανισμός εξηγεί επίσης ένα περίεργο χαρακτηριστικό του κάτω σχήματος παραπάνω: το σχήμα υποδηλώνει ότι εάν η χρονική περίοδος για την οποία οι άνθρωποι έχουν ανοσία είναι μικρότερη, τότε οι κορυφές θα είναι χαμηλότερες, αν και πιο συχνές (συγκρίνετε, για παράδειγμα, το πράσινο και το μπλε γραμμές). Μια σύντομη διάρκεια ανοσίας σημαίνει ότι ορισμένα άτομα μπορεί να γίνουν ξανά ευαίσθητα και να μολυνθούν εκ νέου κατά τη διάρκεια του ίδιου κύματος επιδημίας. Αυτό αποφεύγει μια κατάσταση όπου πολλά άτομα στον πληθυσμό είναι ευπαθή ταυτόχρονα επειδή η ανοσία των ανθρώπων δεν είναι πλέον συγχρονισμένη. Έτσι, οι επαναλαμβανόμενες κορυφές επιδημίας μπορούν να αποφευχθούν, με το κόστος ενός υψηλού σταθερού επιπολασμού.

Όπως συμβαίνει με όλες τις έρευνες για τον COVID-19, το έργο του Scarabel θα ενημερώνεται και θα βελτιώνεται συνεχώς καθώς θα είναι διαθέσιμες περισσότερες επιστημονικές πληροφορίες και στατιστικά δεδομένα. Η μείωση της ανοσίας είναι ένα σημαντικό ζήτημα, επομένως η έρευνα θα διαδραματίσει ουσιαστικό ρόλο στην τεράστια μοντελοποίηση που κατασκευάζουν οι ερευνητές για την κατανόηση της πανδημίας καθώς προχωράμε στο μέλλον. «Μόνο όταν κάθεσαι και προσπαθείς να μοντελοποιήσεις σωστά τη [φθίνουσα ανοσία] ανακαλύπτεις ότι έχεις πολλές επιλογές για το πώς μπορείς να το αποδώσεις στο μοντέλο», λέει ο Pellis. “Αυτό που πραγματικά θέλετε να κάνετε είναι να βεβαιωθείτε ότι τα αποτελέσματά σας είναι όσο το δυνατόν πιο ισχυρά.”

Σχετικά με αυτό το άρθρο

Αυτό το άρθρο βασίζεται σε μια συνέντευξη με τη Francesca Scarabel και τον Lorenzo Pellis , αμφότεροι του Πανεπιστημίου του Μάντσεστερ και μέλη της κοινοπραξίας μοντέλων JUNIPER , και σε μια ομιλία που δόθηκε από τον Scarabel σε μια ερευνητική συνάντηση που διοργάνωσε το Πανεπιστήμιο του Warwick τον Οκτώβριο του 2021.